Riutilizzazione dell'host

Nature Communications volume 14, numero articolo: 2141 (2023) Citare questo articolo

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La limitata diversità degli obiettivi delle terapie antibiotiche disponibili ha esercitato un’enorme pressione sul trattamento dei batteri patogeni, dove stanno diventando sempre più prevalenti numerosi meccanismi di resistenza che ne contrastano la funzione. Qui, utilizziamo uno schermo anti-virulenza non convenzionale di macrocicli che interagiscono ospite-ospite e identifichiamo un macrociclo sintetico idrosolubile, Pillar[5]arene, che è non battericida/batteriostatico e ha un meccanismo d'azione che implica il legame ad entrambi lattoni e lipopolisaccaridi dell'omoserina, fattori chiave di virulenza nei patogeni Gram-negativi. Pillar[5]arene è attivo contro Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii resistenti ai carbapenemi e alle cefalosporine di terza/quarta generazione, sopprimendo tossine e biofilm e aumentando la penetrazione e l'efficacia degli antibiotici standard di cura nelle somministrazioni combinate. Il legame dei lattoni omoserina e dei lipopolisaccaridi sequestra anche i loro effetti diretti come tossine sulle membrane eucariotiche, neutralizzando gli strumenti chiave che promuovono la colonizzazione batterica e ostacolano le difese immunitarie, sia in vitro che in vivo. L’arene Pillar[5] elude sia i meccanismi esistenti di resistenza agli antibiotici, sia l’accumulo di rapida tolleranza/resistenza. La versatilità della chimica macrociclica ospite-ospite fornisce ampie strategie per il targeting personalizzato della virulenza in un'ampia gamma di malattie infettive Gram-negative.

La portata degli attuali bersagli antibiotici è molto limitata, con la stragrande maggioranza dei trattamenti approvati che mirano alla sintesi del DNA, alla sintesi proteica, all’integrità della membrana o alla biosintesi della parete cellulare, tutti neutralizzati da numerosi e sempre più diffusi meccanismi di resistenza. La conseguente imminente crisi sanitaria globale è stata documentata da diverse prospettive in recenti rapporti1,2,3 e ha spinto l’Organizzazione Mondiale della Sanità a creare un elenco di agenti patogeni prioritari. I batteri Gram-negativi, che hanno una membrana esterna (OM) che agisce come una barriera formidabile contro un gran numero di antibiotici standard di cura, rappresentano la maggior parte dei patogeni nell'elenco delle priorità4, con Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa resistenti ai carbapenemi. presente nella top5. Questa pressante sfida globale sottolinea la necessità di scoprire terapie con scaffold molecolari e/o meccanismi d’azione unici che eludano i meccanismi di resistenza esistenti e abbiano meno probabilità di portare alla resistenza ai farmaci6.

Un’alternativa promettente alla portata limitata degli antibiotici è il targeting dei fattori di virulenza batterica, che svolgono un ruolo cruciale nell’instaurazione e nella progressione delle infezioni6. I potenziali bersagli includono tossine che formano pori7, molecole di segnalazione del lattone omoserina8,9,10, biofilm batterici11,12, chelazione dei metalli13 e OM batterico14. Le molecole contenenti cavità macrocicliche vengono esplorate intensamente nella chimica ospite-ospite dai chimici supramolecolari, a causa delle loro preferenze molecolari sintonizzabili. Nello specifico, le diverse preferenze steriche e conformazionali consentono l'incapsulamento differenziale di ospiti specifici all'interno delle loro cavità interne15. La struttura centrale può anche essere facilmente modificata o migliorata con gruppi funzionali per aggiungere funzionalità secondarie16, con diversi esempi che emergono di interazioni simultanee che hanno luogo17,18. Recenti sforzi hanno anche esplorato l'applicazione di macrocicli funzionalizzati verso terapie antibatteriche, sia per agenti patogeni Gram-positivi19 che Gram-negativi20, compresi composti mirati al biofilm21. Tuttavia, la relazione tra struttura, funzione e meccanismo d’azione rimane poco compresa.

I lattoni omoserina (HSL) sono piccole molecole segnale diffusibili prodotte, rilasciate e rilevate da batteri Gram-negativi in ​​un processo chiamato quorum sensing (QS) e vengono utilizzate per coordinare le risposte a livello di colonia, inclusa la formazione di biofilm, la produzione di esotossine e tensioattivi, la motilità e molecole che eliminano i nutrienti22,23. In quanto tali, costituiscono un obiettivo interessante per le strategie anti-virulenza e sono stati precedentemente esplorati come strategie anti-virulenza24,25. I lipopolisaccaridi (LPS) costituiscono un componente importante del lembo esterno dell'OM nei batteri gram-negativi, proponendosi come una formidabile barriera contro gli antibiotici intracellulari26.