I glucocorticoidi aumentano la protezione delle cellule dei tessuti contro i pori

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 186 (2023) Citare questo articolo

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Molte specie di batteri patogeni danneggiano le cellule dei tessuti secernendo tossine che formano pori nelle membrane plasmatiche. Qui mostriamo che i glucocorticoidi aumentano la protezione intrinseca delle cellule dei tessuti contro le tossine che formano pori. Il desametasone ha protetto diversi tipi di cellule contro la citolisina colesterolo-dipendente, la piolisina, da Trueperella pyogenes. Il trattamento con desametasone ha ridotto la perdita di potassio e lattato deidrogenasi indotta dalla piolisina, ha limitato le alterazioni del citoscheletro dell'actina, ha ridotto il blebbing della membrana plasmatica e ha prevenuto la citolisi. L’idrocortisone e il fluticasone hanno inoltre protetto contro il danno cellulare indotto dalla piolisina. Inoltre, il desametasone ha protetto le cellule HeLa e A549 dalle tossine che formano pori, streptolisina O dello Streptococcus pyogenes e alfa-emolisina dello Staphylococcus aureus. La citoprotezione del desametasone non è stata associata a cambiamenti nel colesterolo cellulare o all'attivazione delle risposte allo stress cellulare della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK). Tuttavia, la citoprotezione dipendeva dal recettore dei glucocorticoidi e dalla 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A reduttasi (HMGCR). Collettivamente, i nostri risultati implicano che i glucocorticoidi potrebbero essere sfruttati per limitare il danno tissutale causato da agenti patogeni che secernono tossine che formano pori.

Molte specie di batteri patogeni secernono tossine che formano pori nella membrana plasmatica delle cellule eucariotiche1,2. Queste tossine che formano pori causano danni cellulari e citolisi, che contribuiscono alla virulenza batterica e allo sviluppo di malattie. Tuttavia, il trattamento con glucocorticoidi riduce la gravità di alcune malattie batteriche3,4,5. Partiamo dal presupposto che questi effetti benefici siano in parte dovuti al fatto che i glucocorticoidi frenano l'infiammazione e l'immunopatologia6. Qui, abbiamo esplorato se i glucocorticoidi possono anche aiutare le cellule dei tessuti a proteggersi dai danni causati dalle tossine che formano i pori.

Le tossine che formano pori consentono il rilascio di fattori di virulenza batterica nelle cellule eucariotiche, provocano la fuoriuscita di molecole citosoliche che i batteri utilizzano come nutrienti e facilitano l'invasione batterica1,2. Gli agenti patogeni che secernono tossine che formano pori includono Trueperella pyogenes, che causa infezioni purulente negli animali da fattoria, Streptococcus pyogenes, che causa faringite e impetigine nei bambini, e Staphylococcus aureus, che causa polmonite, sepsi e infezioni della pelle negli animali e nell'uomo2,7, 8,9,10. Trueperella pyogenes e Streptococcus pyogenes producono rispettivamente piolisina e streptolisina O, che sono membri della famiglia più comune di tossine che formano pori, le citolisine colesterolo-dipendenti. Le citolisine colesterolo-dipendenti legano il colesterolo della membrana plasmatica e quindi formano i pori della membrana11,12. Molecole di piolisina che formano pori transmembrana β-barile con diametro interno di 18 nm e molecole di streptolisina che formano pori di diametro interno di 26 nm9,13,14. Questi pori determinano l'efflusso di potassio dalle cellule, l'afflusso di calcio, la fuoriuscita di proteine ​​citosoliche come la lattato deidrogenasi (LDH), alterazioni del citoscheletro di actina e citolisi15,16,17. Lo Staphylococcus aureus secerne un'α-emolisina che si lega alle membrane plasmatiche, dove 7 molecole oligomerizzano per formare un poro transmembrana β-barile di diametro interno di 1,4 nm, che porta anche alla fuoriuscita di molecole citosoliche e alla citolisi7,18,19. Prevenire o ridurre la gravità della malattia dipende dall’azione del sistema immunitario che uccide e rimuove i batteri patogeni e dalla limitazione del danno tissutale causato dagli agenti patogeni e dalla risposta immunitaria20. Sebbene le cellule possano riparare il danno causato dalle tossine che formano i pori15,21,22,23, si sa poco sulla protezione intrinseca delle cellule contro queste tossine.

I glucocorticoidi vengono secreti per favorire l'adattamento metabolico, inibire l'infiammazione e supportare la riparazione dei tessuti, come parte della risposta allo stress all'infezione6,24,25. I glucocorticoidi si legano al recettore dei glucocorticoidi ampiamente espresso (GR; codificato da NR3C1), che porta alla repressione del fattore di trascrizione, alla regolazione genetica e agli effetti non genomici24,25,26,27. Gli effetti pleiotropici dei glucocorticoidi sono spesso specifici del tipo di cellula e del contesto e comprendono il contenimento dell'immunità innata, l'inibizione delle risposte allo stress della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), la soppressione della produzione di mediatori dell'infiammazione e l'alterazione del metabolismo cellulare24,25,26,27. I glucocorticoidi come il desametasone, l'idrocortisone e il fluticasone sono utilizzati come farmaci antinfiammatori per limitare l'infiammazione e l'immunopatologia associata alle infezioni batteriche6,24,25,28. Tuttavia, suggeriamo che i glucocorticoidi possano anche stimolare la protezione intrinseca delle cellule dei tessuti contro i danni causati dagli agenti patogeni. Se i glucocorticoidi potessero aumentare la protezione delle cellule dei tessuti contro le tossine che formano i pori, ciò avrebbe importanti implicazioni a beneficio dell’uso di trattamenti steroidei per prevenire o limitare la patologia causata dall’infezione da batteri patogeni.