Valutazione delle ciclodestrine polianioniche come scaffold di legame ad alta affinità per il fentanil

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 2680 (2023) Citare questo articolo

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È stato precedentemente dimostrato che le ciclodestrine (CD) mostrano modeste affinità di legame all'equilibrio (Ka ~ 100–200 M-1) per l'analgesico oppioide sintetico fentanil. In questo lavoro, descriviamo la sintesi di nuovi CD che possiedono porzioni tioalchilcarbossiliche o tioalchilidrossiliche estese e valutiamo la loro affinità di legame con il fentanil cloridrato. Il CD ottimale studiato mostra una notevole affinità per l'oppioide di Ka = 66.500 M−1, il valore più grande riportato fino ad oggi per un tale complesso di inclusione. Gli esperimenti di risonanza magnetica nucleare (NMR) unidimensionale 1H e di spettroscopia Rotational Frame Overhauser (2D-ROESY) supportati da simulazioni di dinamica molecolare (MD) suggeriscono un comportamento di legame inaspettato, con il fentanil in grado di legare l'interno del CD in uno dei due orientamenti distinti . Le energie di legame derivate dalle simulazioni MD sono fortemente correlate con le affinità derivate dall'NMR, evidenziandone l'utilità come strumento predittivo per l'ottimizzazione dei candidati CD. Le prestazioni di queste molecole ospiti fanno presagire la loro utilità come piattaforme per contromisure mediche per l’esposizione agli oppioidi, come biosensori e in altre applicazioni di scienze forensi.

Gli oppioidi sintetici a base di fentanil hanno trovato numerose applicazioni in campo medico come anestetici efficaci e sono considerati più sicuri della morfina durante le procedure perioperatorie1,2,3. La loro potente attività deriva dalla loro capacità di legare vari recettori nocicettivi nel sistema nervoso, di cui uno dei principali bersagli è il recettore μ-oppioide4,5. Come la morfina e altri alcaloidi destinati a combattere il dolore, i fentanil purtroppo presentano elevati rischi di dipendenza e assuefazione a causa del loro effetto euforizzante sul sistema nervoso centrale (SNC). Sfortunatamente, il loro uso illecito ha portato a un alto tasso di decessi correlati all’overdose in quella che è ampiamente riconosciuta come un’epidemia di fentanil6,7,8,9.

Il composto di punta di questa classe di oppioidi è il fentanil, che ha una potenza di circa 100 volte quella della morfina (Fig. 1a)10,11. Sebbene sia il fentanil che la morfina mostrino un potenziale tossico se non somministrati con attenzione a un individuo, il fentanil è spesso motivo di maggiore preoccupazione a causa della sua produzione molto più semplice. Inoltre, data la facilità di sintesi dell'oppioide, la produzione di nuovi analoghi caratterizzati da maggiori profili analgesici non è difficile12,13,14. Oltre al loro uso medico, alcuni di questi oppioidi come l'acetilfentanil sono stati collegati a casi fatali di overdose da uso ricreativo, mentre il carfentanil e il remifentanil sono stati collegati all'uso come agenti di guerra chimica (Fig. 1b)15,16. Poiché negli ultimi decenni17 gli oppioidi a base di fentanil sono aumentati sia in potenza che in uso17, una ricerca significativa si è concentrata sullo sviluppo di metodi analitici efficienti per il loro rilevamento9,16,18 e su antidoti efficaci per contrastare i loro effetti fisiologici19,20. Antidoti come naloxone e naltrexone (Fig. 1c) sono diventati i principali metodi di trattamento dell’overdose, tuttavia, non sono ancora in grado di fornire una protezione prolungata contro questi oppioidi sintetici. Tale ridotta efficacia è dovuta alla lunga emivita circolatoria degli oppioidi nel sangue (t1/2 ~ 7–9 ore), mentre le emivite circolatorie di naloxone e naltrexone sono significativamente più brevi a t1/2 ~ 2 ore e t1/2 ~ 4 ore, rispettivamente19. Per affrontare questo problema, gruppi di ricerca hanno lanciato programmi volti a sviluppare possibili contromisure mediche (MCM) che forniscano una protezione a lungo termine contro il fentanil, in particolare quando l’individuo interessato viene rimosso dall’intervento medico di emergenza. Alcuni di questi sforzi ruotano attorno all'idea di impiegare molecole ospiti che potrebbero in linea di principio catturare gli oppioidi sintetici al loro interno e, a seconda della loro affinità di legame con essi, queste potrebbero essere scaffold efficaci da utilizzare come MCM. Una classe di sistemi ospiti che è stata studiata in dettaglio dal gruppo Isaacs dell'Università del Maryland a questo scopo e anche per l'inversione dell'anestesia è stata quella delle cucurbitacee[n]urili21,22. Il loro lavoro, iniziato con questi ospiti a base ciclica, ha portato alla scoperta di un potente ospite per la metanfetamina23 e il fentanil24 era curiosamente di natura aciclica, fornendogli quindi sufficiente flessibilità per modificare la sua efficace intrappolamento dell'oppioide. Un altro insieme di ospiti simili ma basati su una struttura carboidratica sono le ciclodestrine, che purtroppo sono state valutate marginalmente per queste applicazioni25.