DIAPH1 media la progressione dell'aterosclerosi e regola il metabolismo dei lipidi epatici nei topi

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 280 (2023) Citare questo articolo

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L’aterosclerosi si evolve attraverso un metabolismo lipidico disregolato intrecciato con un’infiammazione esagerata. Un lavoro precedente che coinvolgeva il recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) nell'aterosclerosi ci ha spinto a esplorare se Diaphanous 1 (DIAPH1), che si lega al dominio citoplasmatico di RAGE ed è importante per la segnalazione di RAGE, contribuisce a questi processi. Abbiamo incrociato topi Ldlr−/− inclini all'aterosclerosi con topi privi di Diaph1 e li abbiamo nutriti con una dieta occidentale per 16 settimane. Rispetto ai topi maschi Ldlr−/−, i topi maschi Ldlr−/− Diaph1−/− hanno mostrato un’aterosclerosi significativamente inferiore, parallelamente a concentrazioni plasmatiche più basse di colesterolo e trigliceridi. I topi femmine Ldlr−/− Diaph1−/− hanno mostrato un'aterosclerosi significativamente inferiore rispetto ai topi Ldlr−/− e hanno dimostrato concentrazioni plasmatiche più basse di colesterolo, ma non di trigliceridi plasmatici. La delezione di Diaph1 ha attenuato l'espressione dei geni che regolano il metabolismo lipidico epatico, Acaca, Acacb, Gpat2, Lpin1, Lpin2 e Fasn, senza effetto sull'espressione dell'mRNA dei fattori di trascrizione a monte Srebf1, Srebf2 o Mxlipl nei topi maschi. Abbiamo tracciato i meccanismi dipendenti da DIAPH1 alla traslocazione nucleare di SREBP1 in modo indipendente dai segnali regolati dai carboidrati o dall'insulina ma, almeno in parte, attraverso il citoscheletro di actina. Questo lavoro svela nuovi regolatori dell’aterosclerosi e del metabolismo dei lipidi attraverso DIAPH1.

Nonostante i molteplici progressi nei regimi terapeutici, le malattie cardiovascolari (CVD) rimangono la principale causa di morte negli Stati Uniti1,2. Oltre alla panoplia di terapie ipolipemizzanti, sono stati dimostrati benefici fondamentali per i trattamenti antinfiammatori lipo-indipendenti. Nello studio CANTOS, il trattamento con canakinumab, che ha come target la via dell’interleuchina-1β, ha determinato un tasso significativamente inferiore di eventi cardiovascolari ricorrenti rispetto al placebo3. Una conseguenza del prendere di mira questo percorso immunitario è stato l’aumento del rischio di infezioni significative, indicando così l’importanza generale di sviluppare terapie aggiuntive efficaci e sicure contro l’aterosclerosi.

Il lavoro precedente che coinvolgeva il recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) nella progressione4,5,6 e nella regressione dell'aterosclerosi7 ha stimolato l'attuale indagine. Il dominio citoplasmatico di RAGE si lega alla formina Diaphanous 1 (DIAPH1), attraverso il dominio formin homology 1 (FH1) di DIAPH18. Questa interazione è importante per la trasduzione del segnale stimolata dal ligando RAGE9,10. Formine come DIAPH1 possiedono diverse funzioni rilevanti per la biologia di RAGE, come la polimerizzazione dell'F-actina; l'organizzazione e la regolazione del citoscheletro di actina; migrazione cellulare; trasduzione del segnale attraverso le Rho GTPasi;11,12 e la regolazione della sovraregolazione di Egr1 (Early Growth Response 1) mediata dal ligando RAGE tramite il fattore di risposta sierico (SRF) in ipossia, fattori che inducono l'espressione di fattori proinfiammatori e protrombotici nella privazione di ossigeno13, 14.

Recentemente, abbiamo dimostrato che il trapianto di archi aortici da topi diabetici alimentati con dieta occidentale (WD) privi del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (Ldlr) in topi diabetici wild-type C57BL/6 J nutriti con cibo privo di Ager (il gene che codifica RAGE) o Diaph1 ha accelerato la regressione dell'aterosclerosi diabetica; parallelamente, abbiamo osservato un ridotto contenuto nella lesione aterosclerotica del donatore di lipidi neutri, macrofagi, stress ossidativo e AGE del ligando RAGE, e un aumento del contenuto di collagene lesionale7. È importante sottolineare che gli studi sopra menzionati hanno sondato esclusivamente gli effetti del trapianto di archi aortici carichi di aterosclerosi in un ambiente di diabete in topi normolipidemici privi di Diaph1; quindi, i meccanismi dipendenti da DIAPH1 nella progressione dell'aterosclerosi non sono mai stati esplorati7. Per questo motivo, l’attuale indagine è stata progettata per verificare se DIAPH1 contribuisce alla progressione dell’aterosclerosi nei topi Ldlr−/−. Qui mostriamo che la delezione di Diaph1 protegge dalla progressione dell'aterosclerosi nei topi Ldlr−/− maschi e femmine e dimostriamo un ruolo imprevisto per DIAPH1 nella regolazione del metabolismo del colesterolo e dei trigliceridi.