Approfondimenti dalla dinamica molecolare e calcoli DFT sull'interazione di 1,4

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9866 (2023) Citare questo articolo

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Questo studio approfondisce l'interazione tra i farmaci benzodiazepinici (BZD) e la 2-idrossipropil-β-ciclodestrina (2HPβCD), una ciclodestrina (CD) nota per migliorare la somministrazione dei farmaci e migliorare i risultati terapeutici. Troviamo che gli atomi di 2HPβCD diventano più rigidi in presenza di clordiazepossido (CDP), clonazepam (CLZ) e diazepam (DZM), mentre diventano più flessibili in presenza di nordazepam (NDM) e nitrazepam (NZP). Abbiamo anche studiato la struttura del 2HPβCD e scoperto che il caricamento di questi farmaci aumenta sia l'area che il volume della cavità 2HPβCD, rendendola più adatta alla somministrazione del farmaco. Inoltre, questa ricerca ha scoperto che tutti i farmaci mostravano valori negativi per l’energia libera di legame, indicando una preferenza termodinamica e una migliore solubilità. L'ordine di energia libera legante dei BZD era coerente sia nella dinamica molecolare che nei metodi Monte Carlo, con CDP e DZM che avevano la massima affinità per il legame. Abbiamo anche analizzato il contributo delle diverse energie di interazione nel legame tra il trasportatore e i farmaci e abbiamo scoperto che l'energia di Van der Waals è la componente primaria. I nostri risultati indicano che il numero di legami idrogeno tra 2HPβCD/acqua diminuisce leggermente in presenza di BZD, ma la qualità del legame idrogeno rimane costante.

Le benzodiazepine (BZD) sono una classe di farmaci psicoattivi ampiamente prescritti utilizzati per trattare una varietà di condizioni a partire dagli anni '60, come ansia, insonnia e convulsioni1. Le BZD agiscono potenziando l'attività del neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA) nel cervello, con conseguenti effetti sedativi, ansiolitici e miorilassanti2. Tuttavia, nonostante i loro benefici terapeutici, le BZD hanno un elevato potenziale di abuso, dipendenza e astinenza, rendendo controverso il loro uso a lungo termine3. Un approccio per affrontare questi problemi consiste nel migliorare la somministrazione e la biodisponibilità delle BZD utilizzando sistemi di somministrazione di farmaci come le ciclodestrine (CD). I CD sono oligosaccaridi ciclici che hanno una cavità idrofobica e un esterno idrofilo, che consente loro di formare complessi di inclusione con varie molecole ospiti, compresi i farmaci. I complessi CD-farmaco risultanti possono migliorare la solubilità, la stabilità e l'assorbimento del farmaco, con conseguente maggiore efficacia terapeutica e riduzione degli effetti avversi4. Da allora, diversi studi hanno studiato la complessa formazione delle BZD con i CD e il loro potenziale come sistemi di somministrazione di farmaci. Hanno dimostrato che CD come β-CD, idrossipropil-β-ciclodestrina (HPβCD) e solfobutiletere-β-ciclodestrina (SBEβCD) possono migliorare la solubilità e la biodisponibilità di BZD come diazepam, lorazepam e clonazepam5,6,7. Inoltre, i CD vengono utilizzati per mascherare il sapore amaro delle BZD, rendendole più appetibili e migliorando la compliance del paziente8. Un vantaggio dei sistemi di somministrazione di farmaci basati su CD è la loro capacità di colpire siti specifici del corpo, compreso il sistema nervoso centrale (SNC)9, dove le BZD esercitano i loro effetti farmacologici. I CD possono attraversare la barriera ematoencefalica (BBB), una barriera selettiva che protegge il cervello da sostanze potenzialmente dannose, interagendo con trasportatori specifici o modulando la permeabilità della BBB. Ciò consente ai CD di rilasciare BZD al cervello, aumentando la loro efficacia terapeutica e riducendo al contempo gli effetti collaterali periferici10,11. Un altro vantaggio dei sistemi di somministrazione dei farmaci basati su CD è il loro potenziale nel ridurre la tossicità e gli effetti avversi dei farmaci. La complessazione dei farmaci con CD, ad esempio, può ridurre il loro legame con le proteine ​​plasmatiche, causando accumulo e tossicità del farmaco12,13. I CD possono anche ridurre il metabolismo e l'eliminazione delle BZD inibendo l'attività di enzimi come il citocromo P450, portando ad un'emivita più lunga e ad un'azione farmacologica prolungata14,15. Ciò può ridurre la possibilità di sintomi di astinenza ed effetti di rimbalzo associati alle BZD. Inoltre, i CD possono modulare il rilascio di BZD, consentendo la somministrazione controllata del farmaco e un'azione prolungata del farmaco16. Ciò può essere ottenuto utilizzando diversi CD, modificandone la struttura o incorporandoli in sistemi di somministrazione di farmaci come nanoparticelle o liposomi. Ciò può migliorare la farmacocinetica e la farmacodinamica delle BZD, portando a una risposta terapeutica più prevedibile ed efficace17. Uno dei metodi più potenti per prevedere le proprietà dei CD, così come l'altro campo di studi, è la simulazione della dinamica molecolare, che consente la riproduzione di un ampio spettro di proprietà sperimentali18,19,20,21. Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli progressi nel campo dell’eliminazione degli inquinanti ambientali, in particolare per quanto riguarda l’eliminazione di sostanze come il biossido di carbonio. Questi progressi potrebbero essere dovuti all'incorporazione di diverse metodologie, comprese le simulazioni di dinamica molecolare e i progressi quantistici, insieme all'utilizzo di membrane e strutture di metalli organici22,23,24,25,26. In questo studio, abbiamo utilizzato simulazioni di dinamica molecolare (MD) e calcoli di teoria del funzionale della densità (DFT) per fornire una visione dettagliata della termodinamica e della cinetica dei complessi BZD-CD. Per fornire informazioni sui meccanismi che governano la loro interazione27,28 e aprire la strada allo sviluppo di sistemi di somministrazione di farmaci BZD-CD più efficaci, abbiamo studiato un'ampia gamma delle loro proprietà, tra cui l'affinità di legame, l'orientamento, la dinamica delle molecole del farmaco all'interno la cavità CD, il cambiamento conformazionale e la fluttuazione della molecola CD. Lo scopo principale di questa ricerca era esaminare gli effetti reciproci delle interazioni CD-BZD e raggiungere una comprensione approfondita della dinamica e della termodinamica della formazione di sistemi ospite-ospite composti da una molecola 2-idrossipropil-βCD (2HPβCD) e vari Derivati ​​delle 1,4-benzodiazepine come Diazepam (DZM), Clordiazepossido (CDP), Clonazepam (CLZ), Nitrazepam (NZP) e Nordazepam (NDM).